Peter Parker (Andrew Garfield) moet zijn tijd verdelen tussen de liefde van zijn leven, Gwen Stacey (Emma Stone), en het vechten tegen boeven. Hij is bijna klaar met school, maar is zijn belofte aan de vader van Gwen niet vergeten. Peter moet uit haar buurt blijven om te zorgen dat ze veilig blijft, maar dat lukt hem niet. Het leven van Peter verandert wanneer hij tegenover de nieuwe schurk Electro (Jamie Foxx) komt te staan. Zijn oude vriend Harry Osborn (Dane DeHaan) keert terug. En Peter ontdekt nieuwe informatie over zijn verleden.